2017, Vol.15 
Issue(2): 123-128
随着对椎间盘退行性变（IDD）机制研究的深入，越来越多的研究表明microRNA在IDD中扮演着重要的角色，较多microRNA在人正常椎间盘和退变椎间盘组织中存在差异性表达，这些差异性表达的microRNA在细胞凋亡、蛋白水解酶和细胞外基质的降解等生物过程中发挥着重要作用[1]。IDD是引起下腰痛的主要原因之一[2]，严重危害公众健康，并给患者带来巨大的经济负担[3]。目前IDD的治疗主要以缓解症状为主，相信对microRNA在IDD发生机制中作用研究的深入，有望为治疗IDD提供新的途径。
椎间盘由内部凝胶状的髓核、外层的纤维环和附着在椎体上下的软骨终板构成[4]。本文将从microRNA与髓核、纤维环以及软骨终板的关系3个方面分析microRNA在IDD中的作用，并对microRNA应用于临床诊断和治疗的可能性、有效性和安全性进行分析和讨论。
1 MicroRNAMicroRNA是长度为19~25个核苷酸的小分子非编码单链RNA分子，它能调控造血作用、器官形成、细胞凋亡、细胞增殖和肿瘤发生等多种细胞活动[5]。每种microRNA可以有多个靶基因，而几种microRNA也可以调节同一个基因。这种复杂的调节网络既可以通过一种microRNA来调控多个基因的表达，也可以通过几种microRNA的组合来精细调控某个基因的表达。大多数microRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇的形式存在于基因组中。在细胞核内，基因组DNA经RNA聚合酶Ⅱ转录并经Drosha酶加工后形成发夹结构的RNA[6]，这些发夹结构的RNA被转运到细胞质后经Dicer酶切割形成成熟的microRNA[7]。成熟的microRNA与一系列蛋白形成microRNA诱导的沉默复合物（RISC），microRNA-RISC对靶基因mRNA的作用主要取决于它与靶基因转录体序列互补的程度，有3种方式[8]：①切断靶基因的mRNA分子，microRNA与靶基因完全互补结合。②抑制靶基因的翻译，microRNA与靶基因不完全互补结合。③结合抑制，具有以上两种作用模式，当与靶基因互补结合时，直接靶向切割mRNA；当与靶基因不完全结合时，起调节基因表达的作用。
2 MicroRNA与IDD（表 1）
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表 1 MicroRNA在IDD中的调节机制 |
髓核细胞凋亡是由于IDD产生炎性反应以及细胞外基质变性降解而引起的。髓核细胞凋亡对IDD起着双重作用：一方面，髓核细胞凋亡可以清除在退变过程中产生的异常髓核细胞；另一方面，髓核细胞大量凋亡会影响间隙胶原纤维的产生，从而使纤维帽无法维持高强度的抗拉伸能力。因此，髓核细胞凋亡对于维持椎间盘稳定至关重要。
Wang等[9]通过基因芯片检测发现microRNA-155（miR-155）在退变的椎间盘组织中呈显著性低表达，在髓核细胞内低表达miR-155可通过抑制介导细胞凋亡通路中的蛋白分子Fas相关死亡域蛋白（FADD）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）促进髓核细胞凋亡。Zhang等[10]报道在退变的椎间盘组织中miR-210表达降低导致HOXA9蛋白表达上调，并通过Fas通路介导髓核细胞凋亡。Wang等[11]发现miR-138-5p在退变椎间盘组织中表达显著增加，敲除miR-138-5p基因可使SIRT1表达增加，并可能通过PTEN/PI3K-Akt通路抑制髓核细胞凋亡。Liu等[12]通过构建体外IDD退变模型发现，在退变椎间盘髓核组织中miR-27a的表达明显增高，miR-27a通过直接与PI3K的mRNA 3′-UTR结合而抑制其表达，从而启动髓核细胞凋亡。Wang等[13]对差异表达上调最显著的miR-494做生物信息学研究预测其靶基因为JunD，发现随着miR-494表达上调，髓核细胞凋亡率增加，其机制可能与细胞色素C凋亡通路有关，敲除内源性miR-494基因可上调JunD蛋白的表达，抑制TNF-α诱导的细胞凋亡。由此可见，无论microRNA的异常上调或下调都会导致髓核细胞凋亡，及时纠正其异常表达可以从根本上逆转或延缓IDD进展。
2.1.2 MicroRNA与髓核细胞增殖越来越多的研究表明，髓核细胞簇的形成和异常髓核细胞的增殖在IDD中起到至关重要的作用。且有证据显示microRNA是通过对一些基因转录后产物进行调节来控制髓核细胞的增殖。
近期研究显示microRNA参与软骨细胞和成骨细胞的增殖过程，因此microRNA在含有软骨细胞的椎间盘组织也参与增殖的调控[14]。Yu等[15]应用qPCR检测50例退变椎间盘和4例特发性脊柱侧凸患者的髓核组织，发现在退变椎间盘髓核组织中miR-10b存在明显上调，且miR-10b表达水平与IDD程度存在明显相关性，并进一步通过分子生物学方法证实miR-10b是通过沉默HOXD10基因来激活RhoC-Akt信号通路介导的细胞异常增殖。Liu等[16]应用同样的方法发现miR-21在退变的椎间盘组织中表达上调，可促进细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）高表达，并通过PTEN-Akt信号通路来促进髓核细胞异常增殖。Li等[17]通过qPCR检测退变椎间盘和脊柱侧凸患者的髓核组织，发现在退变椎间盘组织中miR-184显著上调，其靶基因为GAS1，异常表达的miR-184会促进髓核细胞增殖。Chen等[18]通过qPCR检测20例退变椎间盘和5例脊柱骨折患者的髓核组织，发现在退变椎间盘组织中miR-21表达上调，而PDCD4 mRNA表达下调，证实miR-21通过作用于PDCD4促进髓核细胞增殖，促进c-Jun蛋白磷酸化以及激活基质金属蛋白酶（MMP）转录。由此可见，在退变的椎间盘组织中会有microRNA的改变，其异常的表达也会影响髓核细胞的增殖，提示可以通过干预microRNA来影响髓核细胞增殖，进而影响IDD进展。
2.1.3 MicroRNA对髓核细胞外基质的调节细胞外基质由椎间盘内的细胞不断合成和降解，并处于动态平衡[19]。当椎间盘发生退变时，蛋白水解酶对Ⅱ型胶原和蛋白多糖等细胞外基质的降解作用增强，使动态平衡被打破，最终导致椎间盘高度下降、组织韧性降低等一系列病理改变。
胡凯[20]对12例正常髓核组织和12例退变椎间盘髓核组织进行研究，发现退变椎间盘髓核组织中miR-663b表达水平明显降低，使MMP-2表达上调导致Ⅱ型胶原分解。Jing等[21]发现miR-93在退变椎间盘髓核中显著下调，并且证实其表达水平与退变程度成负相关；进一步研究发现MMP-3是miR-93的潜在靶点，miR-93通过与MMP-3 mRNA的3′-UTR结合，抑制MMP-3的表达，从而使髓核细胞表达的Ⅱ型胶原增多。有研究发现miR-129-5p在退变椎间盘髓核组织中异常下调，上调其表达可沉默靶基因整合素α1（ITGα1）和Ⅰ型胶原（COL1A1）基因，从而抑制椎间盘中ITGα1和COL1A1的合成，对椎间盘起保护作用[22]。Li等[23]分别用10例IDD和腰椎骨折样本进行研究，发现miR-27b在退变椎间盘髓核组织中显著下调，并与退变等级相关，miR-27b可通过抑制MMP-13增加Ⅱ型胶原表达。Ji等[24]发现退变的椎间盘组织中miR-193a-3p表达显著降低，miR-193a-3p可通过沉默MMP-14来增加Ⅱ型胶原表达，因此过表达miR-193a-3p可延缓IDD；同时还发现miR-98可通过IL-6/STAT3通路下调MMP-2表达而上调Ⅱ型胶原表达[25]。Yan等[26]发现在人髓核SV细胞系中miR-100通过结合于FGFR3 mRNA的3′-UTR激活MMP-13，从而促进IDD。Xu等[27]发现下调miR-133a会使MMP-9表达增加，进而导致Ⅱ型胶原纤维丢失。Ye等[28]研究发现退变的椎间盘组织中miR-155表达下调，并使ERK1/2表达增加，导致细胞外基质蛋白聚糖和Ⅱ型胶原减少。关于miR-155，还有学者发现其在退变的椎间盘组织中下调会使MMP-16表达增高，从而降解蛋白聚糖和Ⅱ型胶原[29]。Liu等[30]发现miR-7在退变的椎间盘中高表达，高表达的miR-7通过作用于GDF5可以增强IL-1β介导的细胞外基质降解。以上研究表明microRNA对于细胞外基质的调控起到重要作用，纠正microRNA的表达可能成为逆转或延缓IDD的新方法。
2.1.4 MicroRNA对髓核细胞炎症反应的调节炎症因子可通过影响髓核细胞MMP等途径来促进椎间盘退变[31]。有研究人员在牛髓核细胞和miR-146a基因敲除小鼠上分别进行了体内和体外实验，发现miR-146a能减轻IL-1介导的IDD和炎性反应[32]。Ji等[25]对116例患者的退变椎间盘组织进行基因芯片检测，发现有40种microRNA上调，52种microRNA下调，其中差异表达最显著的miR-98可通过IL-6/STAT3通路下调MMP-2表达而上调Ⅱ型胶原表达。有研究发现用TNF-α刺激髓核细胞会使miR-494表达上调，敲除内源性miR-494基因可上调JunD蛋白的表达，抑制TNF-α诱导的细胞凋亡[13]。Liu等[30]应用qPCR检测发现退变椎间盘组织中miR-7表达上调，且应用IL-1β刺激髓核细胞也会使miR-7上调，通过共转染antago miR-7和GDF5 siRNA发现高表达的miR-7作用于GDF5可增强IL-1β介导的细胞外基质降解。有学者通过qPCR检测发现IDD患者的外周血单核细胞发现miR-146a明显下调，并通过功能获得以及缺失实验发现过表达miR-146a可以降低LPS刺激下髓核细胞的促炎因子水平，证明过表达miR-146a可以通过TRAF/NF-κB信号通路促进IDD的发生[33]。在细胞外基质合成减少、细胞外基质酶类分泌增加、细胞衰老凋亡增加等众多IDD的病理生理过程中，炎症因子都与之密切相关，这些最新发现的microRNA可以调控炎症反应的结论更加说明microRNA可能参与了整个IDD过程的调控，对今后从机制上治疗IDD有重要意义。
2.2 MicroRNA与纤维环在IDD的终末期，经常会发现椎间盘软骨骨化的现象。Yeh等[34]发现在促成骨培养基中退变椎间盘纤维环组织比正常纤维环组织更易发生成骨现象，应用qPCR检测发现退变的纤维环组织中miR-221表达下调，进一步通过慢病毒转染进行功能获得实验，发现过表达miR-221通过BMP2-Smad通路抑制纤维环成骨潜能。纤维环和髓核在结构、基质成分以及细胞组成方面都大不相同，二者在IDD进程中会发生不同的生理病理改变。IDD的晚期可见血管神经的长入，这些微环境的改变都会促进IDD的进展。可以看出microRNA在纤维环改变中也起到调控作用，但相关研究较少，可能成为IDD发生机制研究新的方向。
2.3 MicroRNA与软骨终板软骨终板由透明软骨和纤维软骨构成[35]，是髓核营养成分和代谢产物进出的通道[36]，并且软骨终板也是阻止MMP、炎性因子和免疫分子等损伤性物质进入髓核的天然屏障。因此软骨终板的退变在始动和加速IDD中起重要作用。
Liu等[37]发现软骨终板基质刚性与退变程度相关，将软骨终板细胞分别培养在刚性不同的基质中，运用基因芯片技术筛选出10个上调最显著的microRNA和下调最显著的mRNA序列以及10个下调最显著的microRNA和上调最显著的mRNA序列建立共表达网络，并通过qPCR技术证实在刚性基质中ANKH mRNA表达水平下调的同时miR-20a表达水平上调，揭示了miR-20a/ANKH轴可以调节刚性基质引起的软骨终板钙化。Chen等[38]采用qPCR技术发现在退变椎间盘软骨终板细胞中miR-34a的表达水平显著上调，并通过转染荧光素酶报告质粒的技术发现Bcl-2基因为其靶基因，证实了上调miR-34a通过作用于Bcl-2基因促进Fas介导的软骨终板细胞凋亡。有研究通过基因芯片技术对退变椎间盘软骨终板进行筛选，发现有22种microRNA显著上调和19种microRNA显著下调，其中以miR-140下调最为显著，qPCR检测发现ADAMS-5和DNPEP基因同时为miR-140的靶基因，靶基因ADAMS-5的编码产物为可破坏软骨的基质降解蛋白酶，靶基因DNPEP编码产物是介导软骨发育的信号通路关键分子，因此认为miR-140在椎间盘软骨终板退变中发挥重要作用[39]。MicroRNA在软骨终板中可以通过影响细胞外基质降解、调节软骨终板钙化以及影响软骨终板细胞凋亡等多个方面干预IDD进程，但研究仍不够深入，还可以从终板细胞增殖、终板血管神经长入等多方面开展研究。
3 结语本文阐述了近年microRNA与IDD关系的研究进展，近期研究主要着眼于髓核细胞，事实上除了髓核细胞，纤维环细胞、软骨终板细胞在IDD过程中也起着重要的作用，未来的研究应多着眼于microRNA对纤维环和软骨终板的作用。除细胞凋亡增殖、细胞外基质降解和炎症反应，其他生物作用如细胞自噬[40]、血管神经生成[41]和氧化应激[42]等在IDD过程中也起了重要的作用，但是microRNA是否在这些生物进程中起重要作用依然是未知的。
IDD的发生和发展是一个多因素的复杂过程。尽管目前对microRNA作用于椎间盘的通路和靶点有一定的认知与发现，但是仍有大量在退变椎间盘组织和细胞中异常表达的microRNA的作用不明确。在这些异常表达的microRNA中部分通过调节凋亡、细胞外基质重构、细胞增殖以及炎症反应等在IDD的进程中起积极或消极的作用，因此这些异常表达的microRNA有希望成为新的诊断和判断预后的生物标志物。同时microRNA的靶向治疗也有可能成为IDD的一种新的治疗手段。
至今为止大约发现了100多种在IDD中异常表达的microRNA，然而目前仅对几十种microRNA的机制有所了解，因此关于microRNA对于IDD作用的研究仍有大量的工作需要开展。MicroRNA的功能发挥主要依赖于作用于其靶基因，由于大部分microRNA有多个靶基因，因此识别出对IDD产生作用的靶基因有重大意义。如果这些靶基因在IDD病理机制中发挥重要作用，就有望将microRNA的抑制剂和增强剂应用于椎间盘的生物修复。关于microRNA对IDD治疗潜能的研究主要都是体外实验，动物模型和应用于患者的研究很少，因此迫切需要临床前和临床研究来验证microRNA靶向治疗的有效性和安全性。此外，需要进一步的临床实验来改进microRNA的给药方式。目前microRNA体内实验最常用的给药方式是静脉注射和腹腔注射。但是由于microRNA的亲水性和易于被核糖核酸酶降解的特点，这两种给药方式会大大降低microRNA到达作用靶点的能力。近期提出了一些能降低microRNA分解的新给药途径，特别是通过一种具有良好生物相容性的高稳定性纳米微粒给药[43]，有可能将microRNA高效地运送到靶细胞。如果能解决好以上问题，将能进一步完善microRNA的靶向治疗，为IDD提供一种新的治疗方法。
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