脊柱手术后伤口感染（SSIs）是临床常见并发症之一，可延长患者的住院时间，增加医疗成本，降低生活质量^[1-2]。有研究发现，SSIs占脊柱外科手术感染总人数的22%^[3]。不同文献报道的SSIs发生率差异较大，为0.4%~20.0%^[4-6]。葡萄球菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是SSIs的主要致病菌^[7]，但引起SSIs的病原菌并不少见，如Zhou等^[8]在破裂的腰椎椎间盘组织中还发现痤疮丙酸杆菌。由于头孢类抗生素对MRSA的杀菌作用弱，甚至无效^[9]，术后伤口负压引流、术中伤口局部使用万古霉素等预防SSIs的措施便备受关注^[10-11]。但局部使用万古霉素防治SSIs仍存在许多问题，如药物局部代谢机制、药物的高浓度对植骨融合的远期影响和药物在骨科其他手术中使用的可行性等^{[8, 12]}。本文旨在回顾局部使用万古霉素防治SSIs的临床应用情况，分析其抗感染时的使用剂量、具体方案及其对成骨细胞及脊髓硬膜成纤维细胞的活性可能存在的抑制作用，以探讨应对这些问题的措施，期望为临床合理使用抗生素及其相关研究提供思路。

手术时间长、术中出血量多、手术方式及内固定置入与否可能对术后伤口感染发生与否存在影响^[13]；此外，高龄、肥胖、吸烟和身患其他疾病也与SSIs有关^[14-15]。SSIs可使原有病情加重，甚至导致死亡，因此其预防和治疗备受关注。一定剂量的万古霉素在脊柱手术伤口局部预防性使用是近年来抗SSIs的亮点，但其疗效及安全性仍存在争议。

Kim等^[16]在34例脊柱后路内固定术中，将1 g万古霉素粉剂用于伤口，术后未发生伤口感染，对照组术后感染率为12.5%（5/40）。Hill等^[17]将1 g万古霉素用于150例脊柱后路内固定手术病例，得出与前者相似的结论。Molinari等^[18]回顾性分析了1512例脊柱手术术中伤口局部使用1 g万古霉素，仅15例（0.99%）发生SSIs，认为脊柱手术术中伤口局部预防性使用万古霉素能降低术后SSIs发生率。Theologis等^[19]报道151例青少年脊柱畸形患者接受重建手术，术中伤口局部使用2 g万古霉素，术后随访3个月，因SSIs再入院手术治疗率仅2.6%。O’Neill等^[20]研究发现，56例外伤型脊柱后路植骨融合内固定手术中，在伤口局部使用1 g万古霉素者，术后并未发生SSIs；术后2周随访中未发现有肝肾功能损伤、红人综合征等药物相关不良反应发生。同样，Godil等^[21]研究认为，脊柱手术伤口局部预防性使用万古霉素可降低SSIs发生率（实验组56例均未发生感染，对照组54例感染率为13.0%）。Gans等^[22]报道500 mg万古霉素局部用于87例小儿脊柱畸形矫形手术伤口中，仅3例患儿出现SSIs，且未发生凝血功能障碍、丘疹等药物相关不良反应。Devin等^[23]分析966例万古霉素（1 g）伤口局部使用情况，结果表明万古霉素的局部使用可降低因SSIs而导致的再次手术率（对照组再手术率3.9%，42/1 196；实验组再手术率0.7%，7/966）。较多的相关临床应用研究也指出，脊柱手术术中伤口局部预防性使用1 g或2 g万古霉素可降低SSIs发生率^[24-26]；其中，Strom等^[24-25]将2 g和1 g万古霉素分别用于79例颈椎后路内固定术和156例腰椎后路内固定术术后，发现此法能够降低脊柱手术术后伤口感染率；而Sweet等^[26]报道的911例脊柱手术患者，平均随访2.5（1~7）年，SSIs发生率仅为0.2%（2/911）；Pahys等^[27]发现，在195例后路颈椎手术中，术中将500 mg万古霉素用于伤口局部也能降低术后SSIs发生率；Gaviola等^[28]的研究中，实验组和对照组SSIs发生率分别为5.2%（6/116）和11.0%（23/210），尽管两组间差异无统计学意义，但综合分析认为，万古霉素的局部预防性使用能降低SSIs发生率。近期，Van Hal等^[29]在复杂脊柱外科手术中对496例病例术中伤口局部预防性使用1 g万古霉素，发现术后伤口感染率为3.2%；经分析后指出，局部预防性使用万古霉素能够降低高危人群术后伤口感染率。李修璨等^[30]报道了在腰椎后路手术中局部使用万古霉素1 g，结果提示可降低术后SSIs发生率。严峻等^[31]在28例胸腰椎术后感染病例中，分别采用单纯清创、清创后置管间断冲洗或真空负压引流装置等方法联合术中伤口局部使用万古霉素粉剂2 g，获得了较好的效果，肯定术中伤口局部使用万古霉素粉剂可降低术后伤口感染率。

系统综述和Meta分析结果同样认同万古霉素术中伤口局部预防性使用能够降低SSIs率、缩短住院时间、节省医疗支出和提高住院期间生活质量^{[3, 32-33]}；动物实验研究的结果也支持上述结论^[34]。

但也有持相反观点的报道。Martin等^{[12, 35]}在脊柱畸形和颈椎手术中发现局部预防性使用万古霉素并不能降低SSIs发生率；此外，Tubaki等^[36]和Suh等^[37]研究结果均提示脊柱术中伤口局部预防性使用万古霉素能否降低SSIs发生率还需进一步验证；Liu等^[38]和Okafor等^[39]指出，在脊柱肿瘤类手术治疗时使用万古霉素抗伤口感染的效果还有待大样本研究来验证。

目前，多数研究认为术中伤口局部预防性使用万古霉素能够降低术后伤口感染率。但各研究样本量的差距较大，各研究间的异质性难以忽略，且目前临床应用性研究的循证医学证据等级较低。这些都将成为后续研究的关注点。此外，此法能否降低感染高危人群的术后伤口感染率需引起后续临床研究的足够重视。

目前，万古霉素伤口局部预防性使用剂量尚无统一标准。Okafor等^[39]在颈前路手术中，使用剂量为250 mg，其他手术部位使用剂量为1 g；而Pahys等^[27]和Gans等^[22]在颈椎前路手术中，术中伤口局部预防性使用的剂量为500 mg时也能降低SSIs发生率，且无药物相关不良反应出现。大多数后路脊柱手术中使用剂量为1 g^{[16-17, 20-21, 23-24, 26, 29, 36, 40]}或2 g^{[12, 19, 25, 28, 35]}，且多数研究均指出预防性使用1 g或2 g的万古霉素对避免术后发生伤口感染有帮助。此外，Ghobrial等^[41]提及981例脊柱退行性疾病、创伤、腰背部疼痛和脊柱侧凸手术病例中平均使用剂量为1.13 g，部分研究对象的使用剂量高达6 g。

Mendoza等^[42]按14.3 mg/kg万古霉素用于SD大鼠，研究其对成骨细胞活性和脊柱植骨融合的影响，其所使用剂量等同于1 g万古霉素用于70 kg的人类个体，Mendoza等指出该剂量对植骨融合无明显影响。

现有研究中万古霉素使用剂量各不相同，主要为500 mg、1 g和2 g，且研究均认为≤2 g的使用剂量不会引起肝肾功能损害、红人综合征、凝血功能异常和皮疹等药物相关不良反应；但Ghobrial等^[41]回顾性分析后发现，万古霉素伤口局部的预防性使用可引起革兰阴性杆菌感染率上升；Kim等^[43]报告的终末期肾病老年男性患者行C₃/C₄/C₅椎间盘切除减压内固定术，术中局部使用1 g万古霉素于伤口全层预防术后伤口感染；术后血清检测血清万古霉素浓度为0.5 μg/mL，术后第2天时测值 < 0.2 μg/mL，术后10个月随访均未见肾功能损害。Mariappan等^[44]报道了1例乳腺癌T₁₀椎体转移椎体切除术时伤口局部使用万古霉素30 min后，患者出现循环系统衰竭情况（使用剂量未见描述），但文献报告中并未明确局部万古霉素不良反应的机制。上述个案均缺乏高级别循证证据。笔者认为，在后续临床应用研究中应当避免纳入高敏体质、肝肾疾病和凝血功能异常的个体。Philp等^[45]认为伤口局部预防性使用万古霉素的潜在危险值得关注。当前，尽管尚无学者披露不同剂量的抗感染疗效差异，且现有临床对照研究均认为脊柱手术术中伤口局部预防性使用万古霉素几乎不引起药物相关性并发症；多篇系统综述和Meta分析均未提及药物使用剂量与疗效的相关关系。综上，术中伤口局部预防性使用剂量不同可能会影响预防术后伤口感染的疗效，但是否存在剂量相关性并发症或不良反应亟待后续深入研究；后续Meta分析有必要开展剂量相关的亚组分析，以便探究最适临床使用剂量；回顾总结当前文献后发现，目前尚无学者开展剂量与手术伤口长度的疗效相关研究；此外，开展不同剂量之间的疗效对比研究可为后续临床研究重点之一。

万古霉素伤口局部抗感染的使用方法不一。主要分为药物接触或不接触内固定及植骨两种方案。药物与置入物接触可能对深层感染的预防有一定帮助，同时伤口局部高浓度的药物会抑制成骨细胞和脊髓硬膜成纤维细胞的活性；反之，则对深层感染的预防效果降低。现有研究表明，在内固定置入及植骨案例中，多数学者认为药物应避免接触植骨块和脊髓硬膜^{[16, 21, 36]}，但文献中均未提及缘由，可能与药物对成骨细胞和成纤维细胞的一过性抑制作用有关^[27]。值得注意的是，Sweet等^[26]将2 g万古霉素二等分后分别用于浸泡骨移植物（15 min）和喷洒至伤口浅层，浸泡组的术后伤口感染率为0.2%，而喷洒组的感染率为2.6%。此外，Sweet等认为，研究中假关节的出现与局部万古霉素的预防性使用在统计学上无明显相关性。Ghobrial等^[41]也使用万古霉素浸泡内固定及骨移植物，研究指出无相关不良反应，但未明确植骨融合的具体观察指标及观察方式。一些体外试验研究提示，万古霉素可影响椎间植骨融合和硬膜成纤维细胞的自身修复^[46-47]。综上，临床上主要将万古霉素干粉喷洒在伤口局部皮下、筋膜及肌层（避免接触植骨、内固定）用于预防术后伤口感染。脊柱手术术中伤口局部预防性使用万古霉素的具体方案值得考究，后续相关临床应用型研究及Meta分析有必要比较不同给药方案的疗效及有无不良反应产生，而在系统回顾和Meta分析中，应开展使用方案相关的亚组分析，以便能为临床设计提供理论依据。

万古霉素局部预防性使用可能会导致菌群失调，主要表现为非常见的革兰阴性杆菌或球菌感染增多，还可能致耐万古霉素型细菌感染。Ghobrial等^[41]回顾分析各类脊柱手术中伤口局部使用万古霉素后感染人群术后伤口的菌群特点，结果提示，伤口感染时以葡萄球菌属为常见的革兰阳性感染细菌（44/51，86%），伤口局部使用万古霉素后，革兰阴性杆菌占总感染人数的61%（31/51），17例患者出现真菌或多重细菌感染情况。但Martin等^{[12, 35]}认为万古霉素对伤口菌群无显著影响，实验组及对照组的培养结果均为革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和MRSA，使用剂量均为2 g。

回顾现有文献，笔者发现，在脊柱手术伤口局部使用1 g万古霉素时，感染人群培养结果以革兰阴性菌属为主。Molinari等^[18]在伤口局部使用1 g万古霉素，发现伤口深部感染占总感染人数的53.3%，其中MRSA为主要菌株，肠杆菌属次之。此外，Strom等^[25]的培养结果也以MRSA为主，而革兰阴性杆菌次之；但对照组培养结果主要为葡萄球菌属（4例）。Tubaki等^[36]培养7例伤口局部使用万古霉素（1 g）患者的伤口分泌物，获得1例金黄色葡萄球菌和2例克雷伯杆菌属（实验组感染率为1.61%，7/433）。但在Schroeder等^[48]的研究中，1 224例患者接受术中伤口局部万古霉素（1.0~1.5 g）预防性用药，研究者在5例术后伤口感染对象的伤口分泌物中分别培养出2例痤疮丙酸杆菌，大肠杆菌、MRSA及甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌（MSSA）各1例；而在对照组2 253例病例中，30患者出现术后伤口感染，分泌物培养结果则以MSSA（12例）和MRSA（6例）为主，痤疮丙酸杆菌（4例）次之，大肠杆菌和革兰阴性菌属（2例）最少；但他们的研究未详细说明培养结果与药物使用剂量的关系。Dennis等^[40]的研究中，实验组117例患者局部使用万古霉素1 g，伤口感染率仅为0.8%，培养结果为葡萄球菌属；而对照组272例中术后伤口感染患者伤口局部分泌物的培养结果主要为MRSA（4例）及铜绿假单胞菌（3例）。脊柱肿瘤手术中使用1 g万古霉素预防术后伤口感染存在争议，对感染源培养也较为复杂，Liu等^[38]报道培养结果为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、柯氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌和革兰阴性菌属。Okafor等^[39]则指出主要为金黄色葡萄球菌和阴沟肠杆菌。

综合目前文献结果，脊柱手术伤口局部预防性使用2 g万古霉素后感染人群培养特点仍以革兰阳性菌属为主。在2 g使用剂量研究中，Suh等^[37]的研究显示，培养菌属中糖肠球菌和沃氏葡萄球菌各1例；Theologis等^[19]的研究中治疗组感染菌主要为MRSA、杰氏棒状杆菌、弗氏枸橼酸杆菌和大肠埃希菌；Van Hal等^[29]的研究中以葡萄球菌属为主；而Sweet等^[26]的研究中以败血性梭状芽胞杆菌和大肠杆菌为主。小儿脊柱矫形手术中，Gans等^[22]指出实验组培养结果为2例万古霉素非敏感型肠杆菌属和1例万古霉素敏感型MRSA。

综上，伤口局部预防性使用剂量对感染菌群存在影响，具体机制尚不能完全阐明。当使用剂量为1 g时，革兰阴性菌属感染可能有上升趋势；而当使用剂量增加至2 g时，革兰阳性菌属似乎又成为术后感染的主流，真菌及多重细菌感染则较为少见；报道局部使用剂量为500 mg的文献数量少，数据不足以为临床提供可靠借鉴价值。

Philp等^[45]将人成骨细胞急性暴露在含1 g万古霉素的磷酸盐缓冲溶液（200 mL）中20 min后，发现高浓度万古霉素可一过性抑制成骨细胞活性，但2周后检测发现，万古霉素组成骨细胞增殖、代谢等与对照组相比，差异无统计学意义；尽管如此，他们仍认为万古霉素在实际的临床使用中可能存在对植骨融合的远期影响。Mariappan等^[44]报道1例乳腺癌胸椎转移患者接受椎体切除术术中伤口局部预防性使用万古霉素后引起低血压综合征。高浓度万古霉素能明显抑制成骨细胞和脊髓硬膜成纤维细胞活性，且对植骨融合和术后脊髓硬膜的自我修复有影响。Eder等^[46]通过观察万古霉素浓度为3、6和12 mg/cm²时对人成骨细胞活性的影响，结果显示，与对照组相比较，成骨细胞活性分别降至96%、94%和76%，且碱性磷酸酶活性均显著下降。Goldschmidt等^[47]对比分析脊髓硬膜成纤维细胞分别浸入40、400和4 000 μg/mL万古霉素溶液后细胞的活动，发现高浓度药物显著抑制成纤维细胞的活性；Goldschmidt等还发现万古霉素可诱导脊髓硬膜成纤维细胞凋亡，抑制细胞生长及改变细胞形态。因此，他们认为万古霉素在临床应用中需谨慎。

目前，多数研究中提及糖尿病、老年和肥胖等术后感染高风险人群术中伤口局部预防性使用万古霉素能够降低术后伤口感染率；尽管一定程度上减少了术后SSIs的出现，但因各种基础疾病对全身影响大，此法仍存在一定的风险。此外，万古霉素的肝肾毒性大，易引起血管炎性反应。对已有肝肾功能损害者，应当避免术中伤口局部预防性使用万古霉素，以免加重肝肾损害；而对于肝肾功能轻度损伤者，仍需避免万古霉素的伤口局部预防性使用或降低局部使用剂量，防止出现药物相关性肝肾功能损害。此外，笔者认为，回顾分析现有研究成果、建立动物模型探索局部代谢机制，在开展万古霉素伤口局部预防性使用的临床应用型研究时将有助于其在脊柱、关节或创伤骨科领域临床预防性抗感染的开展和推广。

本文着重分析了脊柱手术术中伤口局部预防性使用万古霉素的剂量、方法对抗感染疗效的影响。现有的研究资料提示，目前主流观点认为，局部预防性使用万古霉素能够降低脊柱手术中SSIs的发生率、节省总体医疗开支和再入院率，且不会引发局部或全身的不良反应；也有少数学者认为，此法对预防SSIs无明显临床应用价值，相反，其潜在的药物相关风险不容忽视。现有的多数研究为回顾性队列研究或病例对照研究，缺乏前瞻性临床试验研究；因此，后续实验设计需要有所改进。此外，目前各研究的循证医学等级大多数以3级为主，而现有系统评价和Meta分析多以评价其疗效和安全性为主，尚未有研究开展剂量-疗效相关和剂量-并发症相关的亚组分析。脊柱手术局部预防性使用万古霉素已成为研究热点之一，此法能否在临床上推广应用，剂量相关的效应和伤口局部药物代谢机制将会成为其临床医疗安全性的保障和推广使用的理论依据。值得注意的是，不同学者的研究中，围手术期静脉使用的抗生素等级、剂量和方案具有差异性，其对术后伤口感染率的影响仍需商榷，期待后续研究开展循证医学相关的亚组分析。同时，尽管目前的临床研究结果认为万古霉素的局部预防性使用并不会影响植骨融合，但缺乏可靠的临床影像学证据支持。因此，笔者认为，制定局部万古霉素使用后相关颈、腰椎植骨融合影像学的评判标准，或开展相关影像学随访研究，都将有助于推进万古霉素对植骨融合是否存在影响的探索。此外，揭示万古霉素的使用剂量与再感染菌群及其不良反应之间的相关性和局部药理学代谢机制将是今后研究工作的主要方向。