手术部位感染是脊柱外科手术的严重并发症之一，其发生率为0.3%~20.0%^[1]。脊柱术后手术部位感染一旦发生，容易造成假关节形成、神经损害加重、瘫痪、脓毒血症甚至死亡^[2]，患者可能需要接受多次手术并长期应用抗生素，导致住院时间延长、治疗费用明显增加^[3-5]。有研究报道，超过60%的手术部位感染由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）导致，这些细菌对普通头孢类抗生素并不敏感，可能需要使用万古霉素才能有效控制^[6]。2011年，Sweet等^[7]首先报道，脊柱手术中伤口局部使用万古霉素粉末可以有效降低手术部位感染的发生。此后，相关文献报道逐渐增多。本文从脊柱手术伤口局部使用万古霉素预防感染的机制、安全性、临床应用以及存在的问题等方面展开分析，综述如下。

1 杀菌机制及局部使用预防感染的机制

万古霉素是一种糖肽类抗生素，最初被用来治疗由耐青霉素的金黄色葡萄球菌导致的感染^[8-9]。其作用机制是与敏感细菌细胞壁结合，导致细胞壁缺损；改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成。万古霉素对革兰阳性球菌有强大的杀菌作用，传统上，被用作“最后一线药物”，用来治疗诸多抗生素无效的严重感染。

万古霉素直接应用于手术切口并不是一种新的治疗方法。1989年，VanderSalm等^[10]首先报道，在心脏手术患者胸骨伤口局部使用万古霉素粉末，可以有效减低手术部位感染的发生率。2011年，Lazar等^[11]报道一组胸心外科手术病例，术中在胸骨伤口局部使用1 g万古霉素粉末，结果术后未出现感染。理论认为，局部使用万古霉素，操作简便，伤口局部药物浓度高，而全身浓度低，这样可以使得局部药物浓度数倍于抑制革兰阳性细菌所需的最小浓度，可以抑制任何残留细菌，包括一些耐药细菌，进而提高杀菌率，降低手术部位感染的发生率^[11-12]。另外，局部使用万古霉素，也可以减少药物快速入血，减少药物相关不良反应^{[7, 13]}。

2 预防感染的临床应用

近年来，部分研究者局部使用万古霉素粉末预防脊柱手术伤口感染，取得了良好效果。Sweet等^[7]首先报道在脊柱手术中局部使用万古霉素粉末这一方法。Sweet等^[7]将1 732例后路胸腰椎脊柱融合手术分为两组，一组未使用万古霉素，另一组在术中将1 g万古霉素粉末与植骨颗粒预混，并将1 g万古霉素粉末均匀撒于伤口上（总量2 g）。平均随访2.5年，结果发现，未使用组术后伤口局部感染率为2.6%，使用组为0.2%。O’Neill等^[6]报道110例脊柱创伤患者，均行后路固定融合手术，其中对照组54例，手术前常规静脉滴注抗生素预防感染，治疗组56例，除术前常规静脉滴注抗生素外，关闭切口前，在伤口内撒1 g万古霉素粉末。随访2年，对照组手术部位感染率为13%，而治疗组未发生感染。可见，脊柱外伤患者接受后路融合固定手术时，伤口局部使用万古霉素粉末可以明显降低手术部位感染的发生。

也有研究推测，脊柱外伤后局部形成血肿及血清肿，同时周围组织发生缺血，导致抗生素渗透困难，故比较容易出现感染^[14-15]。局部使用抗生素可以提高有效抗生素浓度，而造成的全身毒性有限。Storm等^[16]报道，行后路腰椎椎板切除融合手术的患者253例，其中156例术中局部使用1 g万古霉素粉末，余97例未使用，随访≥1年，未使用万古霉素组手术部位感染率为11%，而使用组未出现感染。进一步的分组研究发现，采用和未采用内固定的患者中，未使用万古霉素组感染率分别为12%和10%。因此，Storm等^[16]认为，局部使用万古霉素粉末可以降低腰椎椎板切除并融合术（使用或不使用内固定器械）患者手术部位感染的风险。另外，Storm等^[17]报道颈椎后路融合术患者171例，分为伤口局部未使用万古霉素组（n=92）和局部使用1 g万古霉素组（n=79），随访1.1~5.7年，结果显示未使用组手术部位感染率为10.9%，使用组为2.5%，两组的假关节形成率（5.4% vs. 5.1%）相似。他们认为，伤口局部使用万古霉素粉末是预防颈椎后路融合术后局部感染的一种有效策略，且成本较低。但目前局部使用万古霉素预防感染的剂量尚无统一标准，需要进一步研究，以优化剂量，评估长期安全性，并评估用于其他脊柱手术的可行性。

也有一些研究得出相反的结果。Tubaki等^[18]报道接受脊柱手术的患者907例，其中474例局部未使用万古霉素（对照组），433例局部使用万古霉素（治疗组），术后最短随访12周，结果发现，对照组感染率为1.69%（8/474），治疗组感染率为1.62%（7/433），两组之间差异无统计学意义。Martin等^[19]回顾了306例因脊柱畸形进行胸腰椎融合手术患者资料，对照组150例，治疗组156例，治疗组与对照组术后深部感染率分别为5.3%和5.1%，两组之间差异无统计学意义。以上研究均认为，局部使用万古霉素并未明显降低脊柱手术患者术后手术部位感染率。

笔者认为，尽管有少量研究结果显示脊柱术中伤口局部使用万古霉素粉末并未减少患者术后手术部位感染的发生。但大多数研究结果显示，脊柱手术时，不论手术部位是在颈椎、胸椎还是腰椎，伤口局部使用一定量的万古霉素粉末，均可以有效降低术后手术部位感染率。

3 预防感染的安全性

Gans等^[20]报道一组87例脊柱畸形患儿，术中于伤口局部使用万古霉素粉末500 mg，术后检测血清药物浓度，发现患儿血清中的万古霉素浓度及肌酐值均无明显变化。Armaghani等^[21]研究发现，25例后路脊柱融合手术患者，局部使用1 g万古霉素，术后即刻血清及引流液中万古霉素浓度分别为2.5 μg/mL和403.0 μg/mL，术后第2天为1.1 μg/mL和115.0 μg/mL。他们认为，局部使用1 g万古霉素的体内药物浓度远低于造成细胞毒性的浓度（10 000 μg/mL）。另一项关于后路胸腰段脊柱融合的研究发现，局部使用万古霉素2 g，术后第1天血清万古霉素浓度为1.6 μg/mL，术后第2天94%的患者血清中已经不能检测到万古霉素^[7]。在胸心手术中局部使用万古霉素的研究中，术后即刻浓度为11.50 μg/mL，术后第6天浓度为2.12 μg/mL^[10]。尽管不同研究之间数据变异较大，但结果均表明，局部使用的万古霉素，即便是吸收入血，对血清药物浓度造成的影响也很小。

Edin等^[22]发现，万古霉素浓度＜1 000 μg/mL时对成骨细胞几乎没有影响，但≥10 000 μg/mL时，会导致成骨细胞死亡。Rathbone等^[23]研究发现，局部应用万古霉素比其他抗生素（环丙沙星、庆大霉素）的细胞毒性低，其浓度≤5 000 μg/mL时，成骨细胞活性和成骨活性均不受影响。另有研究认为，抗生素对骨愈合的影响与抗生素种类相关。例如，系统使用小剂量的喹诺酮类抗生素（环丙沙星），会明显影响骨愈合，而使用头孢菌素、庆大霉素、万古霉素等对骨愈合几乎没有影响^[24-25]。另外，动物实验也证实，局部使用万古霉素等抗生素可以有效降低感染率^[26]。另一项动物实验结果表明，伤口局部使用万古霉素时，尽管局部药物浓度较高，但这种高浓度只是暂时性的，24 h后万古霉素浓度会明显下降，并不造成细胞毒性作用，这种机制使得万古霉素可以完全清除MRSA污染，同时又不会导致任何系统毒性^[27]。

综上，笔者认为，脊柱术中在伤口内使用安全剂量的万古霉素粉末，伤口局部万古霉素浓度较高，而吸收入血并进入全身血循环浓度较低，有效抑制伤口局部细菌的同时，并不造成患者的肝肾功能损伤，也没有对骨愈合造成明显影响。就目前看，这种方法是比较安全的。

4 预防伤口感染方面的问题 4.1 缺乏统一标准

研究证实，局部使用万古霉素粉末，可以使手术伤口内的万古霉素浓度明显增高，甚至数倍于中等抗药性革兰阳性菌最低抑菌浓度，从而提高抑菌率^{[7, 27]}。但到目前为止局部使用万古霉素粉末的具体剂量、方法仍无统一标准。不同研究者在术中使用万古霉素粉末的剂量从500 mg到6 000 mg不等^{[20, 28]}。但大部分报道使用剂量为1 g。具体使用方法也有差异，有报道将万古霉素粉末放置于深筋膜；还有报道将万古霉素放在深筋膜内外，但不到植骨颗粒；也有选择在深筋膜内外及植骨颗粒周围均使用万古霉素。因此，评价临床效果时，应充分考虑这些因素。

4.2 不良反应

尽管静脉使用万古霉素会出现皮肤发红（红人综合征）、血栓性静脉炎、嗜酸细胞增多，甚至严重的耳毒性和肾毒性等并发症^[29-30]，但局部使用万古霉素出现明显药物不良反应情况少见，即使在万古霉素粉末被撒到硬脑膜表面，也未发现明显的并发症^[31]。Mariappan等^[32]报道1例中年女性患者，因乳腺癌胸椎转移行椎体切除固定融合手术，术中伤口局部使用1 g万古霉素后30 min，患者出现明显的过敏反应，发生循环衰竭。Youssef等^[33]报道1例59岁女性，行腰椎手术，术中在伤口局部使用2 g万古霉素。术后6周，患者出现手术部位硬膜外血清肿，并造成硬膜压迫，分析认为，可能与局部使用万古霉素造成过敏有关。

笔者认为，尽管静脉使用万古霉素并发症相对较多，但脊柱手术伤口局部使用万古霉素的不良反应报道很少。主要原因在于伤口内使用万古霉素粉末时，伤口局部药物浓度较高，而全身血循环中的药物浓度较低，较少造成全身不良反应。

4.3 细菌耐药性

近年来，由于MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）的感染增加，使得万古霉素的应用日渐增多。随着万古霉素全身应用的大量展开，细菌对万古霉素耐药的情况也日益增多。到目前为止，已发现耐万古霉素的菌株有2类：耐万古霉素的MRSA菌株和耐万古霉素的肠球菌（VRE）菌株。但临床上，耐药菌的出现，大多是静脉使用万古霉素的结果。伤口局部使用万古霉素这一方法，到目前为止，并未见造成细菌耐药的报道。Silky等^[34]分析2 802例脊柱手术患者，伤口局部使用万古霉素1 215例，20例发生手术部位感染，未使用万古霉素组1 587例，40例发生手术部位感染。使用万古霉素的病例中，金黄色葡萄球菌的感染率明显较低，并且未出现万古霉素耐药。Silky等^[34]认为，脊柱手术时，伤口局部使用万古霉素，可以降低术后感染率，而且并没有增加万古霉素耐药菌的出现。Frank等^[35]分析某中心2007—2013年实施的1 013例脊柱手术患者，其中81例出现手术部位感染，在培养出的126株细菌中，仅2株细菌出现万古霉素耐药。Frank等^[35]认为，脊柱术后手术部位感染，万古霉素耐药菌少见；术中局部使用万古霉素与细菌万古霉素耐药之间并无相关性。可见，脊柱手术伤口局部使用万古霉素并未明显增加耐药菌的出现。

5 结语

越来越多的研究认为，伤口局部使用万古霉素粉末是预防脊柱术后手术部位感染的一种经济、有效的方法。同时，伤口局部使用万古霉素粉末，操作简便，也使伤口局部药物浓度高，可以有效地抑制细菌，而全身浓度低，减少了药物的全身不良反应，是一种安全、简单的预防脊柱术后手术部位感染的方法。近年来，随着万古霉素在临床上的大量系统应用，细菌耐药也日益增多。但截至目前，未见伤口局部使用万古霉素粉末造成细菌耐药的报道。因此，在临床实践中，许多脊柱外科医师开始对于一些感染高危患者选择在伤口局部使用万古霉素粉末。甚至一些医院已经将这一方法作为脊柱手术时预防感染的常规方法。当然，局部使用万古霉素的药代动力学仍然不十分清楚，而且这一方法也因为缺乏高质量的研究证据支持，一直没有被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在临床使用。但相信随着较大样本量、长期随访的临床研究广泛开展，此种方法的安全性、有效性会进一步被证实。