甲状旁腺激素（PTH）在骨代谢过程中发挥着双重调节作用，已广泛应用于骨质疏松症及预防骨质疏松性骨折的治疗^[1-2]。既往认为PTH为骨形成促进剂，在骨合成及分解代谢过程中起着关键作用；低剂量间断给药能提高绝经后骨质疏松妇女骨密度及改善骨质量，降低其骨折发生率^[3]。椎间盘退行性变（IDD）引起的疾病严重影响患者生活质量，其中椎间盘源性下腰痛占慢性腰背部疼痛的65%^[4]。约80%的成年人经历过不同程度的下腰痛^[5]。有研究发现，PTH不仅可以治疗骨质疏松，而且在延缓IDD方面起着一定作用^[6]。本文拟从PTH在改善骨质疏松、椎间盘营养通路、椎间盘细胞外基质（ECM）及维持髓核脊索细胞数量等方面，对近年相关研究进行分析，综述如下。

1 PTH结构与功能

PTH是由甲状旁腺主细胞合成分泌的由84个氨基酸组成的直链肽，相对分子量为9 500，其生物活性主要由位于N'端1 ~ 34位氨基酸残基决定。健康人群PTH呈清晨高午后低的昼夜波动规律，血浆浓度为10 ~ 50 ng/L。其表达和分泌受到Ca²⁺浓度、钙敏感受体、维生素D、成纤维细胞生长因子及雌激素等因素影响^[7]。PTH能促进远球小管对钙重吸收，使尿钙降低、血钙升高，并抑制近球小管对磷重吸收，增加尿磷排出、降低血磷。PTH可激活肾内1α-羟化酶基因的转录，1α-羟化酶使25-OH-VitD3在肾内转化为高度活性的1，25-（OH）₂-VitD₃，后者进入小肠黏膜后增加Ca²⁺吸收^[8]。PTH造成的骨质变化是一个复杂过程，它既能刺激成骨细胞促进骨形成，也能刺激破骨细胞加快骨吸收，间歇性PTH注射已被广泛证实可刺激骨形成^[9]。

2 PTH与IDD关系 2.1 PTH改善骨质疏松

骨质疏松症是一种以骨量降低，骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，已成为我国重要的公共健康问题。骨质疏松性骨折危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一，其中最常见的是椎体骨折^[10]。PTH是治疗骨质疏松的代表药物，相关基础实验及临床研究已证实其疗效。徐进等^[11]对4个月龄雌性大鼠去卵巢6周后，分别间断注射不同剂量PTH相关蛋白片段（PTHrP1-34）3个月，中剂量（40 μg/kg）和高剂量（80 μg/kg）组腰椎骨密度均明显升高，低剂量（20 μg/kg）组则与对照组无明显差异。2002年，人工合成的特立帕肽[PTH（1-34）]被美国食品药品监督管理局批准用于骨质疏松症的治疗，这也是唯一被批准用于促进骨形成的药物^[12]。Sato等^[1]对绝经后骨质疏松妇女给予PTH（1-34）皮下注射治疗18个月，发现腰椎及股骨颈骨密度明显增加，且高剂量（40 μg/kg）组比低剂量（20 μg/kg）组增加更明显；而桡骨远端骨密度无明显变化。PTH（1-34）也作为治疗骨质疏松推荐药物写入我国临床治疗指南^{[10, 13]}。骨质疏松与IDD存在显著的相关关系^[14-15]，而PTH可通过改善骨质疏松来延缓IDD。Howe等^[16]采用低浓度（1 μg/kg）PTH（1-34）作用于慢性酒精成瘾大鼠IDD模型，结果显示椎体骨形成增加，IDD进程延缓。蔡金生等^[6]报道对雌性大鼠去卵巢8周后，皮下注射PTH（1-34）20 μg/kg 12周，结果示大鼠IDD显著减轻，椎体骨密度增加。Sehmisch等^[17]也报道了应用PTH（1-34）可以改善骨质疏松，可通过增加椎间盘稳定性和改善终板营养来延缓IDD。刘恒江等^[18]对3月龄自发性豚鼠IDD模型皮下注射PTH（15 μg/kg）6个月，发现豚鼠IDD无明显减轻，笔者结合文献分析认为，该结果可能与PTH剂量过低或应用时间不够有关。骨质疏松改善可能通过以下途径来延缓IDD。①椎体骨量增加可减少椎体滑脱、侧凸及椎体不稳的发生，可使异常应力负荷减少，使椎体承受压力负荷能力增加，终板承担负荷减少，进而减轻终板损伤和钙化，最终延缓IDD进展^[19-20]。②髓核、纤维环和椎体骨之间存在液体相互交换，骨质疏松促使显微骨折形成，而这些显微骨折导致的异常力学改变使液体流动类型发生变化，影响软骨终板与骨的通透性，使髓核营养供给通路受到影响，即使这些显微骨折愈合后，其通透性仍有不同程度下降。骨质疏松减轻可改善椎间盘营养通路，从而延缓IDD进展。③骨质疏松产生大量炎性因子，如白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）等^[21]，而在IDD过程中炎性因子是重要促进因素^[22]。IL-1、IL-6等炎性因子含量在发生退行性变的椎间盘中明显升高，而IL-1还能引起蛋白多糖的降解^[23-24]，促进IDD进展^[25]。夏铎等^[26]报道TNF与腰椎IDD之间也存在时效和量效关系。炎性因子过度表达能打破椎间盘分解-合成代谢平衡，使降解酶增加、基质蛋白减少；使椎间盘细胞诱导型一氧化氮合酶表达增加，刺激一氧化氮产生^[27]；促使椎间盘细胞凋亡，抑制蛋白多糖生成^[28]。因此，骨质疏松的改善可使椎体骨强度增加，改变椎体生物力学，延缓终板的损伤和钙化，同时还可通过改善椎间盘营养通路和减少炎性因子的释放间接延缓IDD进程。

2.2 PTH改善椎间盘营养通路

椎体内血管营养物质经血管网到达软骨终板，通过弥散进入椎间盘，为髓核和内层纤维环供给营养。软骨终板是椎间盘营养获得的主要途径，如此过程出现障碍，势必影响椎间盘营养供应，从而导致IDD发生^[29]。PTH不仅可通过改善骨质疏松增加椎体软骨终板通透性，还能减少软骨终板的钙化。椎体软骨终板钙化和骨化导致椎间盘营养发生障碍可能是IDD启动的关键因素^[30]，软骨终板的磨损程度与IDD严重性之间有明显相关性^[31]。Madiraju等^[32]研究指出，PTH抑制终板钙化，抑制作用在髓核细胞中比在纤维环细胞中更明显；PTH能促进髓核细胞内高浓度Ca²⁺释放到胞外，降低细胞内Ca²⁺浓度，防止髓核细胞钙化。碱性磷酸酶（ALP）与骨钙化密切相关，成骨细胞中ALP产生磷酸，磷酸与Ca²⁺生成磷酸钙沉积于骨中^[33]，PTH可通过降低ALP活性抑制椎间盘钙化，改善营养通路。因此，PTH不仅可通过改善骨质疏松间接延缓终板钙化，还可降低ALP活性直接抑制钙化作用，共同改善椎间盘营养通路。

2.3 PTH改善椎间盘ECM

椎间盘由细胞和ECM组成，当ECM成分发生改变时，椎间盘细胞生存的内环境被破坏，导致IDD发生^[34]。ECM包括胶原蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白、蛋白酶及一些细胞因子。蛋白多糖与Ⅱ型胶原蛋白能维持髓核组织水含量及静水压，在分散负荷、维持椎间盘张力方面有重要作用^[35]。Jia等^[25]研究发现，PTH（1-34）能够提高去卵巢大鼠椎间盘内蛋白多糖和Ⅱ型胶原含量，改善IDD程度。Madiraju等^[32]证明PTH可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路使髓核细胞和纤维环细胞中Ⅱ型胶原表达增加、Ⅹ型胶原表达降低，进而延缓IDD进展。Kamper等^[36]发现小鼠体内Ⅳ型胶原的缺乏通过扰乱印度豪猪蛋白（Ihh）-人甲状旁腺激素相关蛋白（PThrP）反馈通路加速软骨细胞肥大分化，使椎体骨密度降低，加速IDD进展。因此，PTH可调节蛋白多糖及胶原蛋白的含量，改善ECM成分，维持椎间盘细胞的功能。

2.4 PTH维持髓核脊索细胞数量

脊索细胞组成脊椎动物椎间盘髓核组织，既往有研究认为，人类IDD与成年后脊索细胞消失有密切关系^[37]，脊索细胞能减轻纤维环中的炎性反应^[38]，同时延缓髓核细胞的凋亡^[39]。但有报道称，在成人状态脊索细胞功能依然存在^[40]。Jia等^[25]通过给去卵巢大鼠皮下注射PTH（1-34）发现髓核中脊索细胞数量无明显下降，而类软骨细胞却明显减少，同时Wnt/β-catenin通路表达明显增强。脊索细胞增加ECM产生，在诱导间充质细胞向类髓核细胞定向分化方面起着非常重要的作用，同时自身也可作为“种子细胞”向髓核细胞分化^[41]。因此，推测PTH可通过某种机制来维持脊索细胞数量以延缓IDD进展，但关于PTH与脊索细胞间关系的研究报道较少，有待进一步研究证实。

3 结语与展望

综上，PTH可通过改善骨质疏松、椎间盘营养通路、椎间盘ECM成分及维持髓核中脊索细胞数量等方面直接或间接延缓IDD进展。但是目前PTH对IDD的作用仍处于基础研究及动物实验阶段，分子及细胞机制尚未明确，且无足够的临床试验来验证其作用。如进行临床试验，PTH剂量、应用时间及联合用药方案，是否区别于对骨质疏松的研究，仍需进一步讨论。PTH具有潜在延缓及治疗IDD的作用已得到初步证实，且值得深入探索，充分理解PTH在IDD中的分子生物学机制，进而利用研究成果为IDD治疗开辟新途径。