脊髓损伤(SCI)是指由创伤、肿瘤、感染、畸形和医源性等因素引起的脊髓结构或功能受损，严重影响患者生活质量、功能状态和社会独立性。SCI发生后常会出现出血、局部休克、缺氧、三磷酸腺苷减少、小胶质细胞激活和促炎性细胞因子释放等。中国SCI发生率为15 ~ 60/百万，且呈逐年升高趋势^[1]。及时有效的治疗将会大幅提高SCI患者生活质量。按照病理发生过程，SCI可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是瞬间发生的，具有不可逆转的特点；继发性损伤是在原发性损伤的基础上发生的，贯穿整个病程，其病理过程包含脱髓鞘、轴突和神经元坏死等细胞组织损伤，具有可逆转的特点^[2]。氧化应激反应和炎症常造成损伤周围组织发生自身破坏性的病变或坏死，是导致继发性损伤的关键因素^[3]。小胶质细胞可通过调节M1/M2极化状态，缓解炎症反应，减轻SCI中的继发性损伤。因此，研究小胶质细胞M1/M2极化状态对SCI认识和理解的加深、新治疗方法的提出有着重要的意义。本文对近年研究中关于小胶质细胞正常生理状态、发生SCI后状态及在SCI发生后发挥的作用等方面进行分析，综述如下。

1 小胶质细胞分型及与SCI的关系

小胶质细胞是广泛存在于神经系统中的巨噬细胞，参与神经系统的细胞免疫过程。正常情况下，脊髓小胶质细胞处于静息状态，即M0状态，在该状态下，小胶质细胞可即时检测病理性反应^[4]，起到免疫监测作用。SCI发生后，小胶质细胞从M0状态发生一系列的形态、功能变化，最终极化为M1、M2型，行使其各自的功能。M2型小胶质细胞可分成M2a、M2b和M2c 3种亚型，分别由不同的细胞因子刺激而来，其中M2a与M2c型能释放抗炎因子，如白细胞介素-4(IL-4)、IL-13等，吞噬损伤的神经细胞碎片，促进神经细胞的修复和神经组织的再生^[5]。还有研究发现，M2型小胶质细胞能够改善硫酸软骨素蛋白多糖诱导的轴突变性，减少髓鞘碎片残留^[6]。在脱髓鞘病变3 ~ 10 d后，M2型小胶质细胞逐渐占据优势，吞噬清除溃变的髓鞘，推动新髓鞘的生成，为神经元提供较为适宜的微环境，从而使得神经系统得到有效保护^[7]。而过度活化的M1型小胶质细胞分泌大量的炎性因子、细胞毒性剂和自由基，如集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6，会引起严重的炎性反应，抑制髓鞘再生^[8]。

小胶质细胞处于经典的促炎性(M1型)和抗炎性(M2型)的动态平衡之中，小胶质细胞的转变与其所处的局部微环境有关^[9]。在体外，M0型小胶质细胞可通过脂多糖(LPS)或干扰素γ(IFN-γ)诱导向M1型极化，也可通过IL-4、IL-10和转化生长因子α(TGF-α)诱导向M2型极化。因此，通过调节M1/M2极化状态的平衡，尽可能避免神经炎性反应的发生，对于保护神经系统免受二次损伤有着重要的价值和意义，且在SCI的诊疗中也起重要作用。

2 调控M1/M2极化状态对SCI的影响 2.1 抑制小胶质细胞M1极化

目前，通过抑制小胶质细胞M1极化增殖来避免SCI后炎性反应的疗法已在临床上投入使用，包括物理和药物干预等方式。物理方法抑制M1极化包括电针引导、高压氧处理等^[10]；药物干预是通过米诺环素、甲泼尼龙琥珀酸钠等的使用抑制小胶质细胞M1极化增殖^[11]。目前临床上应用最广泛、最有前景的是盐酸米诺环素，其具有良好的抗炎、抗菌、抗肿瘤的功能^[12]。有研究报道，用于治疗复发缓解型多发性硬化症的S1PR激动剂芬戈莫德可在不减轻炎性反应的情况下保护脑出血的小鼠神经系统^[13]。Kim等^[14]在一项使用人脐带血源性间充质干细胞治疗胶原酶诱导的大鼠脑出血的实验中发现，中枢与外周神经系统中小胶质细胞mRNA水平显著下降，TNF-α，环氧合酶(COX-2)，CD11b等炎性因子水平明显下降，证实间充质干细胞能抑制小胶质细胞活化，降低出血量，并改善神经功能缺陷。在一项治疗颅内出血性脑中风的研究中，促红细胞生成素被证实能有效减少TNF-α、IL-1β及IL-6等炎性因子的释放，且被认为与小胶质细胞M1极化抑制密切相关^[15]。正在进行缺血性卒中治疗二期临床试验的天然产物松属素具有抗炎作用，能改善神经炎性反应，其主要机制是抑制TLR4信号通路和减少小胶质细胞M1极化增殖，有望成为治疗脑出血和其他急性神经损伤的新药^[16]。而具有TLR4信号通路抑制功能的其他药物，如瑞沙托维等已进入临床前动物实验阶段，证明抑制小胶质细胞M1极化增殖是治疗SCI的优质策略^[17]。

值得注意的是，中枢神经系统(CNS)因其生理解剖结构产生阻隔效应的特殊性，加上血脑屏障对外周免疫物质和治疗药物的阻挡，将治疗药物顺利送入CNS的研究也是免疫治疗研究的一道关卡。已有研究证明，一种酸性物质(FTA)可作为良性载体加载靶向免疫治疗药物，作为一种非侵入性的治疗手段通过CNS屏障治疗胶质瘤^[18]。攻克CNS屏障效应的进一步研究势必能为SCI的免疫治疗带来希望。

2.2 促进小胶质细胞M2极化

基于小胶质细胞不同亚型之间可塑和可转化的特性，可通过促进小胶质细胞M2极化或M1型向M2型转变，使M2型小胶质细胞更好地发挥抑制炎性反应的功能，从而对SCI产生治疗效果。目前主要通过药物干预达到此目的，常用的药物包括醋酸艾塞那肽和二甲胺四环素。醋酸艾塞那肽可促进小胶质细胞从M1型向M2型转化，从而使M2型比例上升^[19]。二甲胺四环素能够抑制小胶质细胞向M1型极化，且对M2型极化过程没有影响^[12]。Kata等^[20]通过细胞学实验发现，瑞舒伐他汀能抑制小胶质细胞的增殖和黏附，并提高某些抗炎基因(cxcl1，ccl5，mbl2)的表达；还可在抑制炎性细胞因子(IL-1b，TNF-α)产生的同时，增加抗炎因子(IL-10)的水平，促进小胶质细胞M2极化过程。具有潜在免疫调节能力的青藤碱，在C57/BL6小鼠的脑出血实验模型中被证实具有促进小胶质细胞M2极化、抑制M1极化的作用，并能保护海马神经元免受脑出血引起小胶质细胞介导产生的间接毒性^[21]。此外，青藤碱还可有效抑制基质金属蛋白酶-3(MMP-3)，MMP-9的表达、降低脑含水量并减轻神经功能损伤，有望成为治疗SCI的理想药物之一。Han等^[22]通过SCI小鼠模型发现，损伤位点血凝素水平与M2型小胶质细胞表达水平间有相关性；且在LPS诱导小胶质细胞的体外实验中证实，血凝素可诱导小胶质细胞M1型向M2型的快速转化，以清除血红素的独立方式刺激原代培养的小胶质细胞。其他药物，如mTOR激动剂雷帕霉素等，目前正处于临床前动物实验阶段^[23]。需要注意的是，药物促进小胶质细胞M2极化不是单一过程，常伴随M1极化的抑制，以及其他形式的辅助作用，包括细胞凋亡、氧化应激的调控，具体临床应用时可考虑选择联合用药。

2.3 调控M1/M2极化下游炎性因子

调节极化后小胶质细胞炎性因子的释放，阻止炎性反应的发生，可避免二次损伤。苯并咪唑及其衍生物作为治疗SCI的药物，其效果得到了广泛认可，主要机制是抑制小胶质细胞分泌磷脂酶A(尤其是磷脂酶A2)、脂氧合酶和COXs，并减少由LPS诱导产生的TNF-α和IL-6，从而阻止炎性反应的发生^[24]。TLR2激动剂原位注射于SCI模型中是另外一种以小胶质细胞为靶点的治疗方法，Liang等^[25]研究发现，该方法的作用机制可能与调节性T细胞存在一定关联。相关研究表明，SCI发生后皮下注射重组的人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)具有募集小胶质细胞到SCI位点的作用，且G-CSF能够促进神经因子的表达，减少损伤位点促炎性因子的释放^[26]。事实上，药物治疗SCI很少单独调控下游炎性因子，通常是多种模式的联合作用。

2.4 其他调控形式

新兴的表观遗传学领域研究表明微RNA(miRNA)也与SCI有着密切的关系。Zhou等^[27]在急性SCI的大鼠模型和LPS激活的小胶质细胞中观察到miRNA-199b的下调和iKKβ-NF-κb的激活，而通过BMS-345541能逆转miRNA-199b的减少，从而减轻TNF-α和IL-1β表达的上调，表明miRNA-199b可抑制经典NF-κB炎性通路中蛋白的磷酸化与炎性因子(TNF-α与IL-1β)的表达，从而抑制炎性反应的发生，干扰小胶质细胞的部分功能。随着纳米技术的逐渐成熟，纳米颗粒在医学上应用的高速发展使得目前所有药物都可以通过纳米颗粒的携带而增强自身的靶向性，使对小胶质细胞极化和细胞因子释放的调节更加精确，避免了药物不良反应。然而，该类研究尚处于初级阶段，仍需要多学科合作探索与研究进一步证实其安全性和可行性。

3 结语与展望

目前对SCI治疗和康复的研究虽取得了一些进展，但仍面临较大的挑战。炎性反应可能是脊髓继发性损伤的关键因素，极化的小胶质细胞发挥的抗炎作用是机体规避二次损伤的主要途径。但小胶质细胞的过度极化也可能造成神经系统炎性反应的持续存在，加重SCI。因此对小胶质细胞不同极化状态的深入探索对于理解SCI的发生、发展，乃至寻找新的治疗位点有着重要意义和价值，是一个新的研究方向。此外，Srivastava等^[28]在LPS诱导的神经疼痛模型中还观察到小胶质细胞自噬可明显减少SCI过程中神经元的死亡及炎性反应。闫廷飞等^[29]研究发现，小胶质细胞自噬在神经损伤后的持续性疼痛中发挥重要作用。这些研究均提示小胶质细胞自噬在调节免疫反应中有重要作用。

目前对小胶质细胞活化机制的研究尚不完善，需进一步深入研究并掌握小胶质细胞发挥作用的分子基础，以便更好地发挥其对神经的保护作用，提供疾病治疗的新思路，使其成为治疗SCI的有效靶点。