废用性骨质疏松症（DOP）是一种由于局部骨骼失重或全身制动而导致的骨质流失状态^[1]。DOP患者因骨密度下降而发生身体疼痛，且易发生骨折，其好发于长期卧床者和微重力环境工作者。DOP患者早期呈现骨痛与皮温升高，后期可发展为皮肤血流量减少、皮下脂肪萎缩、全身性骨痛，伴随脊柱变形、关节炎与疼痛，患者难以进行日常活动、保持独立性及参与社会活动，给患者的工作和生活带来极大的困扰。本文通过查阅相关文献，从机械应力缺失、信号通路异常及免疫调节与代谢紊乱3个角度对DOP的发生机制进行梳理分析，并总结应对策略，以期为DOP的精准预防及干预策略提供参考。

1 机械应力缺失

机械应力缺失是指个体或组织在一段时间内的运动或活动量减少，或者暴露于较低水平的机械应力情况下^[1]。机械应力对于维持骨骼健康至关重要，正常的机械应力刺激能够促进骨细胞的活动和增殖，而在脊髓损伤和其他神经疾病、骨折愈合、航天等条件下，机械应力缺失，骨骼受力减少，无法引起骨细胞的正常反应，导致骨细胞的活动减少，进而影响到骨密度的维持和调节。机械应力缺失会造成成骨细胞活动减少、骨吸收增加和急性骨吸收^[2]。飞行员长时间暴露在微重力的环境下，容易出现骨骼和肌肉萎缩。

神经信息的传导异常或损伤会导致机械应力缺失症状的出现。骨细胞力学传感器系统包括腔隙小管系统（LCS）内的骨细胞、细胞骨架和树突状突起，以及离子通道（如机械门控阳离子通道Piezo1）。Piezol在骨细胞中充当力学传感器，是骨形成过程中重要的成骨因子^[3]。孟尧等^[4]通过对铁皮石斛多糖构造肥胖小鼠模型的对照研究发现，机械应力可通过促进Piezo1表达促进血管生成，抑制DOP小鼠骨量丢失。因此，增加力学刺激、神经肌肉或功能性电刺激循环、划船或阻力训练，及其他站立、步行或部分负重干预等可作为治疗DOP的手段^[5]。锌元素也被证明可通过促进运动对DOP产生保护作用^[6]。未来也可以针对Piezo1基因的突变探讨DOP的基因治疗策略。

通过半通道和间隙连接[由蛋白质连接蛋白（Cx43）组成]进行的细胞通信在机械应力刺激转导过程中至关重要。有研究^[7]发现，Cx43在机械应力作用下的软骨细胞中高表达，Cx43参与了机械应力条件下骨细胞对软骨细胞的调控，释放前列腺素介导机械负荷影响骨形成和重塑；同时，过表达Cx43可促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。因此，通过调控Cx43的表达，可以增强骨细胞的力学传导能力与成骨细胞的分化，从而改善DOP症状。

有研究^[8]发现，以长链非编码RNA Neat1为核心的相分离结构在介导力学刺激对成骨功能的影响中也发挥着关键的调控作用。模拟失重条件下，成骨细胞内由Neat1介导的核旁斑数目减少，面积减小，抑制成骨细胞功能，成骨能力显著降低，可能是微重力状态下DOP的发生机制之一。长链非编码RNA H19可与Wnt等通路发挥相互作用，调控软骨骨化，且H19本身具备一定成骨活性^[9]。靶向DNA甲基转移酶DNMT1诱导的长链非编码RNA H19（lncH19）启动子高甲基化是后肢无负荷大鼠lncH19表达失调的主要原因之一^[10]。机械应力缺失导致组蛋白甲基转移酶G9a、含植物同源结构域和环指结构域泛素样蛋白1（UHRF1）和DNMT1等基因表达上调，促进DNA甲基化水平升高，抑制lncH19活性，降低成骨能力，可能是DOP的发生机制之一^[11]。调控Neat1的表达或活性改善力学刺激对成骨功能的影响，及针对DNMT1、G9a和UHRF1的联合靶向治疗可能是治疗机械应力缺失引起的DPO的有效策略。

微重力环境下的机械应力缺失也会形成缺氧微环境，进而导致DOP。应力缺失部位局部血液供应不足，氧分压降低，引起低氧诱导因子-1α（HIF-1α）浓度升高^[12]。HIF-1α介导破骨细胞的生成与骨吸收活性，实验研究^[13]证实，HIF-1α可介导重编程因子c-MYc促进破骨细胞生成及肌苷一磷酸脱氢酶（IMPDH）和胞苷三磷酸合成酶（CTPS）增加。IMPDH2与CTPS是一种代谢酶，通过维持破骨细胞线粒体的发生与供能诱导破骨细胞分化^[14]，两者通过纤维间相互作用协调工作^[15]。抑制HIF-1α表达可作为DOP的治疗方法之一。

机械应力缺失对骨骼健康的影响深远，但其影响效用可逆。骨细胞生理机制研究^[8]发现了能够模拟机械应力的生物活性物质，如骨形态发生蛋白（BMP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些生物活性物质能够刺激骨细胞的活化和增殖，在一定程度上缓解机械应力缺失的症状；低强度脉冲超声可以明显改善骨小梁和成骨细胞的机械微环境，缓解机械应力的不足^[16]；此外，有研究^[17]也证实，运动疗法能够刺激肌肉和骨骼的生长发育，提高骨密度，预防骨折愈合缓慢等问题，有效改善机械应力缺失患者的骨质状况。

2 信号通路异常

信号通路广泛存在于细胞间，骨细胞信号分子释放失衡会导致骨吸收异常增强。通过对动物模型的研究^[18]发现，后肢卸载停止使用显著增加了骨细胞凋亡，同时触发RANKL的增加，RANKL调控OPG/RANK/RANKL、TRAF6/RANKL、JAK2/STAT3/RANKL、Wnt/RANKL等经典信号通路促进破骨细胞的分化，增加骨吸收，引起骨质流失。免疫球蛋白kappa J区重组信号结合蛋白（RBP-J）是参与免疫和细胞应答的重要转录因子，其可激活破骨细胞，促进骨质吸收^[19]。

Wnt配体与跨膜受体结合后介导与成骨细胞分化、作用、生存有关的目的基因转录，人类低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）基因的突变会影响Wnt/β-catenin通路，进而引起成骨细胞分化功能损伤，骨质合成减少，质量下降^[20]；Piezol水平降低也会下调Wnt1的表达，最终导致骨质流失^[21]；硬化蛋白表达增加会竞争性结合LRP5/6，抑制Wnt/β-catenin通路，并导致成骨细胞分化减少^[21]。Wnt/β-catenin促成骨作用机制为β-catenin介导Wnt蛋白与其受体（七次跨膜的卷曲蛋白）结合后与单次跨膜的LRP5/6三者交联形成复合物，激活LRP5/6的相关蛋白激酶磷酸化，随后磷酸化的胞内散乱蛋白（Dsh）被招募到细胞膜与卷曲蛋白结合，Dsh能够募集轴蛋白与Wnt通路的正向调节因子FRAT1使降解复合物解体，阻止β-catenin磷酸化，β-catenin进入细胞核与T细胞因子结合，激活骨形成相关基因转录，产生BMP，促进间充质干细胞向骨细胞分化；Wnt/β-catenin信号通路还可促进骨保护素的分泌，竞争性阻断RANKL通路，减少骨吸收^[22]。DOP患者中该通路被抑制，骨代谢失衡，骨质流失。

大脑中枢神经环路可以直接调节外周交感神经，进而调控甲状旁腺激素（PTH）分泌。PTH与大脑中的一个特定脑区——穹窿下器官（SFO）结合，并激活SFO神经元的活动，SFO神经元中的GABA能神经元和Glut能神经元会分别造成PTH降低或升高。PTH会作用于PTHⅠ型受体（PTH1R），激活cAMP进而启动下游蛋白磷酸化转录因子激活蛋白1家族（AP1）表达，促进成骨，降低骨质流失；PTH也会通过刺激3型胶原酶启动子磷酸化并激活RUNX2，激活Wnt通路促进成骨^[23]。但机体在衰老或雌激素缺乏状态下，交感神经兴奋性增强、副交感神经兴奋性减弱，造成骨组织微环境中去甲肾上腺素含量增加、乙酰胆碱含量减少，刺激骨细胞过度生成神经肽Y。当神经肽Y产生过多时，它通过抑制cAMP/PKA/CREB信号通路，下调骨髓间充质干细胞中转录因子Tead1和JunB的表达，致使骨髓间充质干细胞的成骨分化减弱、成脂分化增强，促使骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，引起骨-脂失衡，并导致骨质疏松^[24]。

针对信号通路异常的应对措施：①LRP5基因激动剂可激活Wnt/β-catenin通路活性，保护骨质；②艾地骨化醇（ED-71）是一种维生素D类似物，可抑制NF-κB通路，抗肌肉流失^[25]，进而改善骨密度与骨结构；③谷维素可通过调节自主神经功能而改善骨质疏松；④槲皮素可抑制ERK1/2-MAPK通路从而改善骨质^[26]；⑤RANKL拮抗剂可防止机械应力缺失引起的骨质流失^[27]；⑥抗风湿药伊古莫德（IGU）可下调骨细胞中早期生长反应蛋白1（EGR1）的表达，EGR1可下调骨细胞中的TNF-α，从而下调RANKL和硬化蛋白^[28]；⑦脉冲电磁场（PEMF）可增加骨形成，抑制与Wnt3a/LRP5/β-catenin和OPG/RANKL/RANK信号通路相关的骨吸收，减少骨质流失^[29]，PEMF与全身振动联合治疗大鼠DOP效果良好^[30]；⑧硬化蛋白抗体（Scl-Ab）可特异性结合硬化蛋白，与PTH1R激动剂（阿巴帕肽）均可促进Wnt通路，增加骨合成，两者联合应用在DOP小鼠实验中效果良好^[31]；⑨骨髓间充质干细胞的外泌体可通过NF-κB信号通路抑制RANKL诱导的破骨细胞生成^[29]，移植间充质干细胞可显著减少骨质的流失^[30]；⑩利用神经对骨代谢调控的机制，精准调控神经中枢，从而改善骨质等。

3 免疫调节与代谢

免疫系统在骨质疏松的发生过程中具有双重作用。T细胞通过释放细胞因子来调节平衡，B细胞则通过分泌抗体参与免疫反应来影响骨代谢过程。免疫系统异常会分泌炎性细胞因子，如白介素（IL）等，通过信号通路参与骨代谢的调控^[32-33]：IL-4能够促进CD4⁺ T细胞分化为Th2细胞，该细胞会增强PTH的分泌，从而维持成骨细胞的代谢活性；IL-12能够促进CD4⁺ T细胞分化为Th1细胞，Th1细胞产生的细胞因子会抑制破骨细胞生成，从而抑制骨质流失等。Meednu等^[34]的研究结果显示，微重力环境下IL-6明显上调，增强破骨细胞功能、抑制成骨细胞功能，从而导致微重力状态下DOP的发生。

谷胱甘肽代谢与DOP的发生密切相关，有研究^[35]发现，调控谷胱甘肽代谢的谷胱甘肽转硫酶M1（GSTM1）基因与调控铁死亡的转铁蛋白受体（TFRC）基因的互相调控参与了DOP成骨细胞中活性氧的降低过程，证实这2个基因具有很强的负相关性。活性氧的增加会引起线粒体和其他细胞器的损伤，并通过氧化应激等途径诱导细胞死亡，TRFC的高表达可能会激活破骨细胞，从而导致严重的骨损伤。

以上研究提示，免疫调节与代谢在骨质疏松的发生和发展中发挥着重要作用。相关治疗策略中，谷胱甘肽被证实可降低高氧化应激反应。实验研究^[36]证实，谷胱甘肽可与谷胱甘肽S-转移酶结合，减少细胞内活性氧的产生，还可激活GSTM1基因并降低TFRC的表达，从而改善成骨细胞的形态与功能。在DOP模型中，谷胱甘肽的加入显著降低了成骨细胞中活性氧浓度，发生GSTM1表达上调、TFRC表达下调，对骨代谢呈正向作用。

达芙汀可恢复沉默调节蛋白3（SIRT3）表达，维持线粒体稳态，并额外上调超氧化物歧化酶2（SOD2）以消除破骨细胞中的活性氧，导致破骨细胞分化和骨吸收的减弱^[37]。ED-71也可通过减少丙二醇产生的活性氧、增强SOD2活性等方式降低氧化应激，减少氧化损伤与纤维损伤^[25]。

Ma等^[38]的研究表明，骨骼肌与骨串扰调节代谢对骨形成十分重要。衰老、创伤造成的肌肉萎缩会引发DOP，而细胞外囊泡在这一过程中起到了关键作用。骨骼肌可分泌细胞外囊泡，细胞外囊泡通过骨膜循环转移到骨骼中，进而被骨细胞吸收。细胞外囊泡携带丰富的糖酵解酶，其在被骨细胞接受后会显著激活骨细胞的糖酵解，提供能量维持，促进骨形成过程。同时，细胞外囊泡会显著抑制破骨细胞形成和破骨细胞相关基因表达，在调控骨重塑过程中具有双边效应。而肌肉萎缩后，细胞外囊泡中糖酵解酶水平显著降低，进而导致DOP^[39]。补充骨骼肌来源细胞外囊泡为DOP可能的治疗策略之一^[40]。

4 结语与展望

DOP的主要发生机制包括机械应力缺失、信号通路异常及免疫调节与代谢紊乱。目前，DOP的研究多为分子层面，从信号通路、代谢等角度进行研究，针对其发生机制的药物研究值得科研工作者进一步分析探究。笔者认为，关注DOP的发生时间、机制、转归，探索并评估各类疗法的效用，针对机制定向开发新型药物，制订合理的预防措施对DOP的治疗尤为重要。新兴研究^[38]成果显示，骨骼肌与骨代谢机制串扰和外泌体与LncRNA介导的力学刺激等机制对骨代谢十分重要，但部分机制尚未明确，仍有科研潜力，针对这些机制研究有望发现新的DOP发生机制与治疗位点。另外，部分尚未探明的信号通路机制、基因调控与蛋白代谢等是今后研究的热点。